Billede "Stilleben med Matisse og Johns" (1993)

Wesselmanns motiver fokuserer på et centralt område i det moderne samfund: sexverdenen og stjernekulten, der dristigt vises gennem reklamer og visuelle medier. I hans værker bliver reklamens og de illustrerede magasiners metoder både udnyttet kreativt og gjort opmærksom på.

Han blev berømt i 1961 med sin kvindelige akt "Great American Nude", hvis titel blev den generiske betegnelse for en serie, der skabte rædsel blandt kunstkritikere og kendere. I modsætning til andre kunstnere i hans genre, som beskæftiger sig med forbrugsvarer på en ironisk og kritisk måde, prioriterer Wesselmann det æstetiske syn. Han iscenesætter sine kvindelige nøgenmodeller i sofistikerede interiører, foran rynkede gardiner og svulmende frugtskåle. Wesselmanns påfaldende erotiske motiver bliver endnu mere provokerende af de ofte ansigtsløse modeller, hvis seksuelle karakteristika understreges af f.eks. bikinistriber.

Mens hans første nøgenbilleder var modelleret efter hans senere kone Claire, vendte han sig fra begyndelsen af 1980'erne mod Monica Serra, som han havde mødt ved åbningen af en af sine udstillinger, og som også blev hans assistent. Wesselmanns værker fra denne periode ligger i traditionen for det klassiske nøgenmaleri fra Tizian og Manet til Matisse og Picasso, som han citerer i nogle af sine værker.

I dag kan Tom Wesselmann regnes blandt den moderne kunsts klassikere, hvis selvstændige stil er præget af den abstrakte ekspressionismes æstetik inden for motivrammen af et slående poptema.